Nadat de eerste generatie vrouwen elke dag de pil ging slikken, werd langzaam duidelijk dat er niet alleen voordelen aan zaten. Vrouwen klaagden onder andere over vermoeidheid en libidoverlies. Men kwam zelfs tot de conclusie dat borstkanker een gevolg kon zijn. Vooral tijdens de eerste maanden van het gebruik is er sprake van onregelmatig vaginaal bloedverlies. Gevoelige of pijnlijke borsten en afscheiding uit de borsten komen voor. Met name in het eerste jaar van gebruik is er een verhoogd risico op veneuze trombose (diep-veneuze trombose en longembolie) met soms een fatale afloop. Hierbij gaat het echter om kleine kansen, in de orde van 1 op 10.000 gebruiksters. Andere klachten kunnen zijn hoofdpijn, migraine, verandering in libido en een depressieve stemming. Misselijkheid en braken komen soms voor. Veranderingen in vaginale afscheiding en huidaandoeningen zoals huiduitslag, erythema nodosum of multiforme en fotosensibiliteit behoren minder tot de bijwerkingen. Sommige vrouwen merken een zekere vochtretentie en verandering in lichaamsgewicht op. Onregelmatig bloedverlies ('spotting' en doorbraakbloeding) en amenorroe behoren eveneens tot de klachten, vooral bij een lagere dosis oestrogeen. Bij langdurig gebruik van oestrogenen kan een ectropion van de baarmoederhals ontstaan. Vrouwen die de anticonceptiepil gebruiken lopen een verhoogd risico op borstkanker: 24% verhoogd risico. Na 1-4 jaar gestopt te zijn met de pil is het aanvullend risico verlaagd naar 16% en na 5-9 jaar gestopt te zijn naar 7%. Een contra-indicatie om de combinatiepil (oestrogenen en progestagenen) voor te schrijven is onder andere een doorgemaakt myocardinfarct (hartaanval). Ook aandoeningen zoals een ischemische CVA, diep veneuze trombose of longembolie zijn een contra-indicatie. Bij ernstige leverstoornissen, een stollingsfactordeficientie en hormoonafhankelijke tumoren wordt de combinatiepil ook niet voorgeschreven.